Эксиджад, таблетки диспергируемые 250миллиграмм блистер, 84, Новартис Фарма Штейн АГ

1 таблетка диспергируемая содержит:

Действующее вещество:

Деферазирокс 125 мг, 250 мг или 500 мг;

Вспомогательные вещества:

Кросповидон, лактозы моногидрат (200 оснований), лактозы моногидрат (сухой аэрозоль), целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия лаурилсульфат, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат (следы).

Детоксицирующие средства, включая антидоты

Всасывание

Деферазирокс хорошо всасывается после приема внутрь в виде диспергируемых таблеток, среднее время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Т_max) составляет около 1,5–4 ч. Абсолютная биодоступность (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время», AUC) деферазирокса при приеме внутрь составляет около 70% по сравнению с внутривенным введением.

При приеме во время еды биодоступность деферазирокса увеличивается в различной степени, поэтому препарат Эксиджад^® необходимо принимать на голодный желудок не позднее, чем за 30 минут до приема пищи, желательно в одно и то же время суток.

AUC увеличивалась приблизительно в 2 раза при приеме во время завтрака с пищей с высоким содержанием жиров и почти на 50% при приеме во время стандартного завтрака.

AUC деферазирокса умеренно (приблизительно 13–25%) увеличивалась при приеме за 30 мин до приема пищи с нормальным или высоким содержанием жиров.

Общая экспозиция (по AUC) деферазирокса при приеме в виде суспензии с апельсиновым или яблочным соком была эквивалентной экспозиции препарата при применении в виде водной суспензии (относительные значения AUC 103% и 90% соответственно).

В равновесном состоянии С_max и AUC_0–24 ч деферазирокса повышаются почти линейно с дозой. Деферазирокс накапливается в организме, фактор накопления — 1,3–2,3.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (препарат Джадену), являются лекарственной формой деферазирокса с большей биодоступностью по сравнению с деферазироксом в лекарственной форме диспергируемые таблетки (препарат Эксиджад^®). Деферазирокс в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в дозировке 360 мг эквивалентен 500 мг деферазирокса в диспергируемых таблетках в отношении площади под кривой «концентрация-время» (AUC), определяемой натощак. Максимальная концентрация (С_max) увеличивалась на 30%, однако клинически значимых эффектов выявлено не было.

Распределение

Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99%), почти исключительно с альбумином; имеет небольшой кажущийся объем распределения — приблизительно 14 л у взрослых.

Метаболизм

Главным путем метаболизма деферазирокса является глюкуронирование с последующей экскрецией с желчью. Деферазирокс подвергается энтерогепатической рециркуляции. Происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая их реабсорбция. У здоровых добровольцев, получавших колестирамин после однократного приема деферазирокса, AUC деферазирокса снижалась на 45%.

Деферазирокс подвергается глюкуронированию главным образом с помощью UGT1A1 (уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УГТ) семейства 1, полипептид А1) и в меньшей степени — UGT1A3 (УГТ семейства 1, полипептид А3).

Окислительный метаболизм деферазирокса, опосредуемый изоферментами цитохрома Р₄₅₀, выражен в небольшой степени (около 8%).

In vitro не наблюдалось ингибирования метаболизма деферазирокса гидроксикарбамидом.

Выведение

Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно через кишечник (84% дозы). Почечная экскреция деферазирокса и его метаболитов минимальна (8% дозы). Средний период полувыведения (t_1/2) варьирует от 8 до 16 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Общая биодоступность деферазирокса у подростков (от 12 до 17 лет) и детей (от 2 до 12 лет) после однократного и многократного приемов была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей младше 6 лет биодоступность ниже на 50%, чем у взрослых, однако это не имеет клинического значения, поскольку режим дозирования препарата устанавливают индивидуально.

Фармакокинетика деферазирокса у пациентов в возрасте ≥65 лет не изучена.

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика деферазирокса не изучена. Средняя AUC деферазирокса у пациентов с нарушениями функции печени класса А и В по классификации Чайлд-Пью была выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени на 16% и 76% соответственно. Средняя С_max у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести превышала на 22% значение данного показателя у пациентов с нормальной функцией печени.

Повышение активности «печеночных» трансаминаз до 5 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) не оказывает влияния на фармакокинетику деферазирокса.

V03AC03 Деферазирокс

T45.4 Железом и его соединениями

Хроническая посттрансфузионная перегрузка железом у взрослых и детей в возрасте 2 лет и старше.

Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом у пациентов с талассемией в возрасте 10 лет и старше.

Повышенная чувствительность к активному веществу и любому другому компоненту препарата.

Клиренс креатинина (КК) <60 мл/мин или концентрация креатинина в сыворотке крови в 2 и более раза выше верхней границы возрастной нормы.

Пациенты с миелодиспластическим синдромом высокого риска или другими гемобластозами и негематологическими злокачественными новообразованиями, у которых хелаторная терапия малоэффективна вследствие быстрого прогрессирования заболевания.

Нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Беременность и период грудного вскармливания.

Опыт применения препарата Эксиджад^® у детей младше 2-х лет отсутствует.

С осторожностью

С осторожностью применять у пожилых пациентов в возрасте >65 лет; пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови выше возрастной нормы, особенно при наличии дополнительных факторов риска, таких как одновременное применение препаратов, способных вызывать нарушения функции почек; дегидратация или тяжелые инфекции; соблюдать осторожность следует при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени (применение препарата Эксиджад^® у данной категории пациентов не изучено), при одновременном применении с антикоагулянтами и другими лекарственными средствами, обладающими ульцерогенным действием (нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикостероидами, бисфосфонатами для приема внутрь); с осторожностью применять препарат у пациентов со снижением количества тромбоцитов <50×10⁹/л.

Беременность

Клинических данных по применению деферазирокса во время беременности нет. В доклинических исследованиях на животных показана некоторая репродуктивная токсичность препарата в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Не следует применять препарат Эксиджад^® у беременных женщин, за исключением случаев крайней необходимости.

Фертильность

В доклинических исследованиях на животных деферазирокс не оказывал влияния на фертильность, в том числе в токсических дозах.

Грудное вскармливание

В доклинических исследованиях на животных деферазирокс быстро и в значительном количестве проникал в молоко лактирующих животных. Влияния препарата на потомство не отмечалось. Неизвестно, проникает ли деферазирокс в грудное молоко у человека. Женщинам, получающим лечение препаратом Эксиджад^®, продолжать грудное вскармливание не рекомендовано.

Хроническая посттрансфузионная перегрузка железом

Терапию препаратом Эксиджад^® рекомендуется начинать после трансфузии приблизительно 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитной массы и более, или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке крови более 1000 мкг/л).

Дозу (в мг/кг) следует рассчитывать и округлять максимально до дозировки целой таблетки (125 мг, 250 мг, 500 мг).

Целью терапии хелаторами железа является выведение железа, поступившего с трансфузиями эритроцитной массы, и при необходимости уменьшение содержания железа в организме. Решение о выведении накопленного железа следует принимать индивидуально, основываясь на оценке ожидаемой пользы и возможных рисков хелаторной терапии.

Взаимодействие с пищей

При приеме во время еды биодоступность деферазирокса увеличивается в различной степени, поэтому препарат Эксиджад^® необходимо принимать внутрь 1 раз в сутки натощак, не позднее, чем за 30 минут до еды, предпочтительно в одно и то же время суток.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксиджад^® составляет 20 мг/кг массы тела.

Для пациентов, получающих трансфузии эритроцитной массы в объеме более 14 мл/кг/месяц (приблизительно более 4-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью уменьшения содержания железа в организме возможно применение альтернативной начальной суточной дозы 30 мг/кг.

Для пациентов, получающих менее 7 мл/кг/месяц эритроцитной массы (приблизительно менее 2-х единиц крови в месяц для взрослых), с целью поддержания нормального содержания железа в организме может быть рассмотрено применение альтернативной начальной суточной дозы 10 мг/кг.

Для пациентов с хорошим клиническим эффектом дефероксамина начальная доза препарата Эксиджад^® должна составлять половину от ранее применяемой дозы дефероксамина (например, у пациента, получавшего 40 мг/кг/сут дефероксамина в течение 5 дней в неделю или эквивалентное количество, терапию препаратом Эксиджад^® можно начинать с 20 мг/кг в сутки).

Для пациентов, получающих терапию деферазироксом в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой (препарат Джадену), при переводе на прием деферазирокса в виде диспергируемых таблеток (препарат Эксиджад^®), дозу деферазирокса следует увеличить на 40% и округлить до дозировки целой диспергируемой таблетки.

Для пациентов, получающих терапию деферазироксом в лекарственной форме диспергируемые таблетки (препарат Эксиджад^®) при переводе на прием деферазирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой (препарат Джадену), дозу необходимо снизить на 30% и округлить до дозировки целой таблетки, покрытой пленочной оболочкой.

Рекомендованные дозы деферазирокса в зависимости от лекарственной формы у пациентов с посттрансфузионной перегрузкой железом представлены в таблице 1. Коррекция дозы при смене терапии дефероксамином на терапию деферазироксом в разных лекарственных формах у пациентов с посттрансфузионной перегрузкой железом при хорошем клиническом эффекте дефероксамина представлена в таблице 3.

Подбор дозы

Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови и при необходимости проводить коррекцию дозы препарата Эксиджад^® каждые 3–6 месяцев, исходя из изменения концентрации ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить поэтапно с шагом 5–10 мг/кг массы тела в соответствии с индивидуальным ответом на терапию и в зависимости от цели проводимой терапии (поддержание или уменьшение содержания железа).

При неэффективности лечения препаратом в дозе 30 мг/кг массы тела (концентрация ферритина сыворотки сохраняется на уровне ≥2500 мкг/л), следует рассмотреть возможность увеличения дозы до 40 мг/кг массы тела. В настоящее время долгосрочные данные по безопасности и эффективности применения препарата Эксиджад^® в дозах свыше 30 мг/кг ограничены (наблюдение 264 пациентов в среднем в течение года после увеличения дозы). При недостаточном контроле гемосидероза при применении препарата Эксиджад^® в дозах, превышающих 30 мг/кг массы тела дальнейшее увеличение дозы (максимально до 40 мг/кг массы тела) может не привести к адекватному контролю; следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов лечения. При отсутствии удовлетворительного контроля при применении доз свыше 30 мг/кг массы тела, не следует поддерживать терапию в указанных дозах, необходимо рассмотреть возможность перехода на альтернативные методы терапии. Не рекомендуется применение дозы более 40 мг/кг, поскольку опыт применения препарата в более высоких дозах ограничен. У пациентов, получающих дозы свыше 30 мг/кг массы тела, по достижении контроля (например, концентрация ферритина сыворотки крови устойчиво сохраняется на уровне менее 2500 мкг/л с тенденцией к снижению на протяжении времени) следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата с шагом 5–10 мг/кг массы тела.

При достижении целевой концентрации ферритина сыворотки крови (обычно от 500 мкг/л до 1000 мкг/л) необходимо предусмотреть постепенное (с шагом 5–10 мг/кг) уменьшение дозы препарата с целью поддержания концентрации ферритина в сыворотке крови в этом целевом диапазоне.

При уменьшении концентрации ферритина в сыворотке крови существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом Эксиджад^®.

У пациентов с незначительной степенью перегрузки железом или с незначительно повышенной концентрацией ферритина сыворотки крови, риск токсического действия препарата Эксиджад^®, так же как и других хелаторов железа, может возрастать при применении необоснованно высокой дозы препарата.

Таблица 1. Рекомендованные дозы деферазирокса в зависимости от лекарственной формы у пациентов с посттрансфузионной перегрузкой железом

Хроническая нетрансфузионная перегрузка железом у пациентов с талассемией

Хелаторная терапия препаратом Эксиджад^® у пациентов данной категории возможна только при доказанной перегрузке железом (СЖП ≥5 мг Fe/г сухого вещества печени или при концентрации ферритина в сыворотке крови >800 мкг/л). Определение СЖП является предпочтительным способом оценки тяжести перегрузки железом. У пациентов с неизвестной величиной СЖП хелаторную терапию необходимо проводить с осторожностью для минимизации риска избыточной хелации.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой (препарат Джадену), являются лекарственной формой деферазирокса с большей биодоступностью по сравнению с деферазироксом в лекарственной форме диспергируемые таблетки (препарат Эксиджад^®).

Для пациентов, получающих терапию деферазироксом в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой (препарат Джадену), при переводе на прием деферазирокса в виде диспергируемых таблеток (препарат Эксиджад^®), дозу деферазирокса следует увеличить на 40% и округлить до дозировки целой диспергируемой таблетки.

Для пациентов, получающих терапию деферазироксом в лекарственной форме диспергируемые таблетки (препарат Эксиджад^®) при переводе на прием деферазирокса в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой (препарат Джадену), дозу необходимо снизить на 30% и округлить до дозировки целой таблетки, покрытой пленочной оболочкой.

Начальная доза

Рекомендуемая начальная суточная доза препарата Эксиджад^® составляет 10 мг/кг массы тела.

Подбор дозы

Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке крови. Каждые 3–6 месяцев возможно пошаговое увеличение дозы препарата на 5–10 мг/кг. Коррекция дозы возможна при сохранении СЖП на уровне ≥7 мг Fe/г сухого вещества печени или сохраняющейся (без тенденции к снижению) концентрации ферритина сыворотки крови >2000 мкг/л и при хорошей переносимости терапии. Применение препарата Эксиджад^® у пациентов с талассемией в дозе более 20 мг/кг массы тела не рекомендовано (из-за недостатка данных по эффективности и безопасности применения в указанной дозе).

У пациентов с концентрацией ферритина сыворотки крови ≤2000 мкг/л без определения СЖП доза препарата Эксиджад^® не должна превышать 10 мг/кг массы тела.

У пациентов, получающих терапию в дозе более 10 мг/кг массы тела, рекомендовано снижать дозу препарата Эксиджад^® при достижении СЖП <7 мг Fe/г сухого вещества печени или концентрации ферритина ≤2000 мкг/л.

Терапия препаратом Эксиджад^® должна быть окончена при достижении СЖП <3 мг Fe/г сухого вещества печени или концентрации ферритина <300 мкг/л. Нет данных о возобновлении терапии у пациентов с повторным накоплением железа после достижения удовлетворительного уровня содержания железа в организме, в связи с чем повторное возобновление терапии не может быть рекомендовано.

Таблица 2. Рекомендованные дозы деферазирокса в зависимости от лекарственной формы при лечении нетрансфузионной перегрузки железом у пациентов с талассемией

Таблица 3. Коррекция дозы при смене терапии дефероксамином на терапию деферазироксом в разных лекарственных формах у пациентов с посттрансфузионной перегрузкой железом и нетрансфузионной перегрузкой железом при хорошем клиническом эффекте дефероксамина

Пациенты в возрасте ≥65 лет

Для пациентов данной категории не требуется коррекции режима дозирования. Поскольку в клинических исследованиях у пациентов в возрасте ≥65 лет отмечалось повышение частоты нежелательных реакций (HP) по сравнению с пациентами в возрасте менее 65 лет, у пациентов данной категории следует проводить тщательный контроль HP и при необходимости снижать дозу препарата.

Дети и подростки (от 2 до 17 лет)

Для детей и подростков в возрасте от 2 до 17 лет коррекции режима дозирования не требуется. При расчете дозы для пациентов этой категории следует учитывать изменение массы тела с течением времени.

Пациенты с нарушениями функции почек

Необходимо с осторожностью применять препарат Эксиджад^® у пациентов с концентрацией креатинина сыворотки крови выше возрастной нормы, особенно при наличии дополнительных факторов риска, таких как: одновременное применение препаратов, способных вызывать нарушения функции почек, у пациентов с дегидратацией или тяжелыми инфекциями.

Не требуется коррекции начальной дозы у пациентов с нарушениями функции почек. Концентрацию креатинина в сыворотке крови следует контролировать 1 раз в месяц; при необходимости суточную дозу следует уменьшать на 10 мг/кг.

Пациенты с нарушениями функции печени

Применение деферазирокса у пациентов с нарушением функции печени было изучено в клинических исследованиях. У пациентов с нарушениями функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) начальная доза должна быть уменьшена приблизительно на 50%. Препарат не следует применять у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Контроль функции печени следует проводить перед началом лечения, каждые 2 недели во время первого месяца лечения и далее ежемесячно.

Правила применения препарата

При приеме во время еды биодоступность деферазирокса увеличивается в различной степени, поэтому препарат Эксиджад^® необходимо принимать на голодный желудок не позднее, чем за 30 минут до приема пищи, желательно в одно и то же время суток. Из диспергируемых таблеток готовят суспензию. Таблетки помещают в стакан с водой, или апельсиновым, или яблочным соком (100–200 мл) и размешивают в жидкости до получения однородной суспензии. Приготовленную суспензию принимают внутрь, после чего к ее остаткам в стакане добавляют небольшое количество воды или сока, перемешивают и выпивают получившуюся жидкость.

Таблетки диспергируемые нельзя жевать или проглатывать целиком.

Поскольку в газированных напитках или молоке таблетки диспергируемые растворяются медленно с образованием пены, препарат Эксиджад^® не рекомендуется разводить в газированных напитках или молоке.

У пациентов с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом наиболее частые НР, о которых сообщалось при длительной терапии препаратом Эксиджад^® у взрослых и детей, включают в себя нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ, 26%), главным образом тошнота, рвота, диарея, боль в животе, и дерматологические нарушения (7%) — кожная сыпь. Эти реакции являются дозозависимыми, в основном слабо или умеренно выраженными, имеют транзиторный характер и в большинстве случаев разрешаются самостоятельно даже при продолжении лечения. Незначительное непрогрессирующее увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, в основном в пределах границ нормы, наблюдалось почти у 36% пациентов, было дозозависимым и зачастую разрешалось самостоятельно; возможно уменьшение концентрации креатинина в сыворотке крови при уменьшении дозы препарата.

У пациентов с хронической посттрансфузионной перегрузкой железом в 2% случаев отмечалось повышение активности «печеночных» трансаминаз, не зависящее от дозы препарата. У большинства пациентов повышение активности «печеночных» трансаминаз наблюдалось до начала лечения препаратом. Нечасто (0,3%) наблюдалось повышение активности «печеночных» трансаминаз более чем в 10 раз выше ВГН, позволяющее предположить развитие гепатита.

В клиническом исследовании у пациентов с талассемией и перегрузкой железом, в котором пациенты получали препарат Эксиджад^® в дозе 10 мг/кг массы тела, наиболее частыми HP были диарея (9,1%), сыпь (9,1%), тошнота (7,3%). Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови и снижение КК отмечалось в 5,5% и 1,8% случаев соответственно. Увеличение активности «печеночных» трансаминаз более чем в 2 раза по сравнению с исходными показателями и более чем в 5 раз выше ВГН отмечалось у 1,8% пациентов.

Так же как и при лечении другими хелаторами железа, у пациентов, получавших препарат Эксиджад^®, нечасто отмечалось нарушение слуха (в виде нарушения восприятия высокочастотных звуков) и помутнение хрусталика (ранняя катаракта).

Для оценки частоты встречаемости HP использованы следующие критерии (согласно классификации ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения)): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна: отдельные сообщения о следующих HP (поскольку информация о данных HP получена методом спонтанных сообщений, точно оценить частоту встречаемости и причинно-следственную связь с препаратом не всегда представляется возможным, для данных реакций указано «частота неизвестна»).

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна — реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек).

Нарушения психики: нечасто — тревога, нарушения сна.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — катаракта, макулопатия; редко — неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — глухота.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — боль в гортани.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: часто — диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, вздутие живота, диспепсия; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, язвенное поражение желудка (в том числе множественное) и двенадцатиперстной кишки, гастрит, острый панкреатит; редко — эзофагит; частота неизвестна — язвенное поражение органов ЖКТ с перфорацией.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит, холелитиаз; частота неизвестна — печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь, кожный зуд; нечасто — нарушение пигментации; редко — многоформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром); частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, крапивница, алопеция, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частота неизвестна — острый некроз почечных канальцев, острая почечная недостаточность (в большинстве случаев наблюдалось повышение концентрации креатинина в сыворотке крови ≥2 раз выше ВГН, после прекращения терапии препаратом обычно отмечалась нормализация данного показателя), тубулоинтерстициальный нефрит.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови; часто — увеличение активности «печеночных» трансаминаз, протеинурия; нечасто — тубулопатия (приобретенный синдром Фанкони), глюкозурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — повышение температуры тела, отеки, ощущение усталости.

В исследовании безопасности 173 пациента взрослого и детского возраста с посттрансфузионной перегрузкой железом и миелодиспластическим синдромом получали деферазирокс в течение 24 недель в виде диспергируемых таблеток (препарат Эксиджад^®) и в виде таблеток, покрытых пленочной оболочкой (препарат Джадену). Профиль безопасности деферазирокса в обеих лекарственных формах был схожим.

Цитопения

При применении деферазирокса отмечались случаи развития цитопении, включая нейтропению, тромбоцитопению и усугубление степени тяжести анемии. В большинстве случаев цитопения наблюдалась у пациентов с исходной недостаточностью функции костного мозга. Причинно-следственная связь между данными явлениями и применением препарата не выявлена.

Панкреатит

Зарегистрированы случаи острого панкреатита, который развивался как на фоне билиарных нарушений, так и без документально подтвержденных билиарных нарушений.

При применении деферазирокса в клинической практике были получены отдельные сообщения о развитии печеночной недостаточности (включая случаи с летальным исходом). В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, включая цирроз печени и полиорганную недостаточность.

Имеются редкие сообщения о развитии желудочно-кишечных кровотечений с летальным исходом на фоне терапии деферазироксом у пожилых пациентов, пациентов с прогрессирующими гемобластозами и/или при снижении количества тромбоцитов.

На фоне терапии препаратом отмечались случаи развития почечной тубулопатии (в большинстве случаев у детей и подростков с β-талассемией и концентрацией ферритина сыворотки крови <1500 мкг/л).

В пятилетием наблюдательном исследовании у 267 детей от 2 до 6 лет с посттрансфузионной перегрузкой железом, получавших деферазирокс, непредвиденных данных по безопасности, HP и отклонений лабораторных показателей зарегистрировано не было.

Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови >33% и выше ВГН по результатам как минимум двух последовательных исследований наблюдалось в 3,1% случаев. Увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 5 и более раз выше ВГН наблюдалось в 4,3% случаев. Наиболее часто встречались такие побочные явления как повышение активности АЛТ (21,1%), увеличение активности аспартатаминотрансферазы ACT (11,9%), рвота (5,4%), кожная сыпь (5,0%), увеличение концентрации креатинина в крови (3,8%), боль в животе (3,1%) и диарея (1,9%). Влияния на общее развитие и рост детей отмечено не было.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Лекарственные средства, способные снижать системную экспозицию деферазирокса

У здоровых добровольцев при однократном применении деферазирокса (диспергируемые таблетки) в дозе 30 мг/кг одновременно с мощным индуктором УГТ, рифампицином (повторный прием по 600 мг в день), отмечалось снижение системной биодоступности деферазирокса на 44%. В связи с этим сопутствующая терапия мощными индукторами УГТ (например, рифампицином, фенитоином, фенобарбиталом, ритонавиром) может привести к снижению эффективности препарата Эксиджад^®. Таким образом, необходимо предусмотреть увеличение дозы препарата Эксиджад^® при его одновременном применении с мощными индукторами УГТ, основываясь на клиническом ответе на терапию.

Колестирамин значительно снижает биодоступность деферазирокса (вероятно, из-за уменьшения энтерогепатической рециркуляции).

Взаимодействие с мидазоламом и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4

У здоровых добровольцев при применении диспергируемых таблеток деферазирокса одновременно с мидазоламом, субстратом изофермента CYP3A4, отмечалось снижение системной биодоступности последнего на 17%. В клинической практике данный эффект может быть более выраженным. Таким образом, в связи с возможностью снижения эффективности следует с осторожностью применять препарат Эксиджад^® с препаратами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP3A4 (например, циклоспорином, симвастатином, гормональными контрацептивами, бепридилом, эрготамином).

Взаимодействие с репаглинидом и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP2C8

У здоровых добровольцев при одновременном применении деферазирокса (повторный прием в дозе 30 мг/кг в день) с субстратом изофермента CYP2C8, репаглинидом (однократный прием 0,5 мг), отмечалось увеличение AUC и С_max последнего на 131% и 62% соответственно. Поскольку взаимодействие деферазирокса с репаглинидом в дозе выше 0,5 мг не изучено, следует избегать одновременного применения деферазирокса с репаглинидом. При необходимости одновременного применения деферазирокса с репаглинидом следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Не следует исключать взаимодействие между деферазироксом и другими субстратами изофермента CYP2C8, например, паклитакселом.

Взаимодействие с теофиллином и другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием изофермента CYP1A2

У здоровых добровольцев при одновременном применении деферазирокса, диспергируемых таблеток (повторный прием в дозе 30 мг/кг в сутки), с субстратом изофермента CYP1A2 теофиллином (однократный прием по 120 мг), отмечалось увеличение AUC последнего на 84%. При однократном применении С_max теофиллина не менялась, однако при длительном применении возможно увеличение данного показателя. Одновременное применение препарата Эксиджад^® с теофиллином является нежелательным, однако если эти препараты применяются одновременно, необходим тщательный контроль концентрации теофиллина в крови с возможным снижением дозы. Не следует исключать возможность взаимодействия деферазирокса с другими субстратами изофермента CYP1A2.

Взаимодействие с бусульфаном

По данным литературных источников, при одновременном применении деферазирокса и бусульфана отмечалось увеличение AUC бусульфана, которое составляло приблизительно от 40 до 150%. Механизм взаимодействия до конца не изучен. При необходимости совместного применения деферазирокса и бусульфана следует соблюдать осторожность и проводить контроль концентрации бусульфана в плазме крови пациента.

Другие взаимодействия

У здоровых добровольцев не наблюдалось взаимодействия деферазирокса с дигоксином.

Специальных исследований по одновременному применению деферазирокса и аскорбиновой кислоты не проводилось. Применение аскорбиновой кислоты в дозе до 200 мг/сут одновременно с деферазироксом не сопровождалось нежелательными последствиями.

Специальных исследований по одновременному применению препарата Эксиджад^® с алюминийсодержащими антацидными препаратами не проводилось. Хотя деферазирокс обладает более низким сродством к алюминию, чем к железу, препарат Эксиджад^® не следует применять одновременно с алюминийсодержащими антацидными препаратами.

Профиль безопасности деферазирокса при его применении в комбинации с другими хелаторами железа (дефероксамин, деферипрон) в клинических исследованиях, в пострегистрационном периоде или по данным опубликованной литературы был сопоставим с таковым при применении в монотерапии.

Поскольку при одновременном применении деферазирокса с антикоагулянтами и лекарственными средствами, обладающими ульцерогенным действием (нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикостероидами, бисфосфонатами для приема внутрь), возможно повышение риска развития серьезных нежелательных явлений со стороны ЖКТ (кровотечений, язвенных поражений), необходимо с осторожностью применять препарат Эксиджад^® у пациентов, получающих вышеуказанные препараты.

Отмечены случаи передозировки деферазироксом (прием в течение нескольких недель в дозе, в 2–3 раза превышающей рекомендуемую). В одном из случаев передозировка привела к развитию субклинического гепатита. При прекращении терапии препаратом проявления гепатита купировались без развития осложнений в отдаленном периоде. При однократном приеме 80 мг/кг массы тела у пациентов с β-талассемией с перегрузкой железом отмечена хорошая переносимость с развитием слабовыраженной тошноты и диареи. Здоровые добровольцы хорошо переносили однократный прием в дозе до 40 мг/кг.

При передозировке возможно развитие следующих острых симптомов: тошнота, рвота, головная боль, диарея.

Лечение: индуцирование рвоты или промывание желудка; симптоматическая терапия.

Терапию препаратом Эксиджад^® должен проводить врач, имеющий опыт лечения хронической посттрансфузионной перегрузки железом, только после оценки возможного риска и пользы хелаторной терапии.

При применении неадекватно высокой дозы препарата Эксиджад^® у пациентов с низкой степенью перегрузки железом или при незначительном повышении концентрации ферритина в сыворотке крови токсическое действие препарата может возрастать. Рекомендуется ежемесячно определять концентрацию ферритина в сыворотке крови для оценки эффективности терапии. При устойчивом снижении концентрации ферритина в сыворотке крови менее 500 мкг/л (при перегрузке железом, обусловленной гемотрансфузиями) или менее 300 мкг/л (при талассемии) терапию препаратом следует прекратить.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

При применении препарата как у взрослых, так и у детей, возможно развитие таких серьезных осложнений со стороны пищеварительной системы, как желудочно-кишечное кровотечение, язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки. Отмечались редкие случаи кровотечения из органов ЖКТ с летальным исходом, особенно у пациентов пожилого возраста с тяжелыми гематологическими онкологическими заболеваниями и/или низким количеством тромбоцитов.

У некоторых пациентов отмечалось множественное язвенное поражение органов ЖКТ.

Врачу и пациенту следует сохранять особую настороженность в отношении симптомов язвенного поражения желудка или двенадцатиперстной кишки, а также признаков кровотечения из органов ЖКТ. При подозрении на развитие желудочно-кишечного кровотечения следует провести соответствующие диагностические и лечебные мероприятия. Получены также сообщения о случаях язвенного поражения органов ЖКТ с перфорацией (в том числе с летальным исходом).

Нарушение функции почек

Лечение деферазироксом проводилось только у пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах границ возрастной нормы.

В клинических исследованиях примерно у 36% пациентов, получавших лечение препаратом Эксиджад^®, отмечалось незначительное непрогрессирующее повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, обычно в пределах границ нормы. Данное явление было отмечено как у взрослых, так и у детей с хронической перегрузкой железом в течение первого года терапии препаратом. В исследовании, оценивавшем отдаленное влияние деферазирокса на функцию почек с участием тех же пациентов через 13 лет, подтвержден непрогрессирующий характер данных изменений.

Примерно у одной трети пациентов концентрация креатинина оставалась повышенной, несмотря на уменьшение дозы или прекращение приема препарата. При применении деферазирокса в пострегистрационном периоде отмечены случаи развития острой почечной недостаточности. В некоторых случаях при применении препарата Эксиджад^® в пострегистрационном периоде нарушение функции почек приводило к развитию почечной недостаточности, требующей временного или постоянного диализа, в том числе с летальным исходом, однако связь с применением препарата Эксиджад^® не установлена.

У взрослых пациентов суточную дозу препарата Эксиджад^® следует уменьшить на 10 мг/кг, если при двух последовательных исследованиях увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови составляет более 33% по сравнению со средними показателями до лечения, и расчетный КК достигает показателей меньше нижней границы нормы (НГН, менее 90 мл/мин) при отсутствии связи с иными причинами, кроме применения препарата. У детей дозу препарата следует уменьшить на 10 мг/кг, если расчетный КК достигает показателей меньше НГН (менее 90 мл/мин) и/или при двух последовательных исследованиях концентрация креатинина в сыворотке крови превышает возрастную ВГН. В случае, если после уменьшения дозы препарата концентрация креатинина в сыворотке крови сохраняется повышенной на ≥33% от средних показателей до лечения и/или расчетный КК в сыворотке крови достигает показателей меньше НГН, терапию препаратом Эксиджад^® следует прервать. Решение о возобновлении лечения препаратом принимают индивидуально, исходя из клинической ситуации.

Учитывая повышенный риск развития осложнений при применении препарата Эксиджад^® у пациентов с нарушениями функции почек, или получающих препараты, оказывающие отрицательное влияние на функцию почек, у пациентов данной категории рекомендовано определять концентрацию креатинина в сыворотке крови и/или КК еженедельно в течение первого месяца терапии, а затем ежемесячно. Рекомендуется дважды определить концентрацию креатинина в сыворотке крови перед началом терапии. Далее рекомендуется определять концентрацию креатинина в сыворотке крови, КК (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта или по формуле MDRD у взрослых и по формуле Schwartz у детей) и/или концентрацию цистатина С в сыворотке крови еженедельно после начала терапии или изменения дозы препарата Эксиджад^®, а затем ежемесячно.

При применении препарата Эксиджад^® следует ежемесячно контролировать уровень протеинурии.

Следует рассмотреть возможность уменьшения дозы препарата или прерывания терапии при выявлении отклонений от нормы показателей канальцевой функции почек и/или по клиническим показаниям:

-     Протеинурия (показатель следует определять перед началом терапии и далее ежемесячно);

-     Глюкозурия у пациентов без сахарного диабета, снижение содержания калия в сыворотке крови, фосфатов, магния или солей мочевой кислоты, фосфатурия или аминоацидурия (показатели следует контролировать по необходимости).

В случае если, несмотря на уменьшение дозы или прекращение приема препарата, концентрация креатинина в сыворотке крови остается значительно повышенной и сопровождается стойким нарушением какого-либо другого показателя функции почек (например, протеинурией, синдромом Фанкони), следует направить пациента к нефрологу для проведения консультации и последующего специализированного обследования (например, биопсии почек).

При развитии диареи и/или рвоты на фоне терапии препаратом Эксиджад^® следует обеспечить адекватную гидратацию пациента. При применении деферазирокса в пострегистрационном периоде были описаны случаи развития метаболического ацидоза. В большинстве случаев состояние развивалось у пациентов с нарушением функции почек, дисфункцией проксимальных почечных канальцев (синдром Фанкони) или диареей, а также состояниями, осложнением которых является нарушение кислотно-щелочного баланса. У таких пациентов по клиническим показаниям следует контролировать кислотно-щелочной баланс. При развитии метаболического ацидоза следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом.

Таблица 4. Рекомендации по контролю функции почек

Нарушение функции печени

Лечение препаратом Эксиджад^® проводилось только у пациентов со значениями активности «печеночных» трансаминаз, превышающими ВГН не более чем в 5 раз.

Рекомендуется проводить предварительный, в первый месяц двукратный, и далее ежемесячный контроль функции печени (активность «печеночных» трансаминаз, концентрация билирубина, активность щелочной фосфатазы). При прогрессировании повышения активности «печеночных» трансаминаз, не связанном с какими-либо другими причинами, терапию препаратом Эксиджад^® следует прервать. Непосредственно после определения причины биохимических изменений или после нормализации показателей можно рассмотреть вопрос об осторожном возобновлении терапии препаратом Эксиджад^® в более низкой дозе с последующим постепенным ее повышением. При применении препарата Эксиджад^® в пострегистрационном периоде отмечены случаи печеночной недостаточности (в том числе с летальным исходом). Хотя в большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с сопутствующими заболеваниями (включая цирроз печени), роль препарата Эксиджад^® в качестве дополнительного или потенцирующего фактора не может быть исключена. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Реакции гиперчувствительности

Получены сообщения о развитии реакций гиперчувствительности к деферазироксу (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек). В большинстве случаев реакции гиперчувствительности наблюдались в первые месяцы лечения препаратом. При развитии реакций гиперчувствительности тяжелой степени лечение препаратом следует отменить и провести соответствующие лечебные мероприятия. Не рекомендуется возобновлять терапию препаратом у пациентов данной категории в связи с риском развития анафилактического шока.

Нарушения со стороны кожи

Получены сообщения о тяжелых кожных нежелательных реакциях, которые могут быть жизнеугрожающими или летальными, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), а также лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). Пациента необходимо обучить распознаванию симптомов и признаков тяжелых кожных лекарственных реакций, а также следует тщательно наблюдать. При подозрении на развитие указанных состояний прием препарата следует прекратить незамедлительно; возобновлять терапию препаратом не следует.

При применении препарата Эксиджад^® могут возникать кожные высыпания. Поскольку часто отмечается спонтанное исчезновение кожной сыпи, при легкой и средней степени тяжести данного осложнения лечение препаратом Эксиджад^® может быть продолжено без коррекции дозы. При развитии более выраженной сыпи необходимо временно прекратить лечение препаратом. После разрешения сыпи препарат Эксиджад^® можно применять повторно, в более низкой дозе с последующим ее повышением.

Зрительные и слуховые нарушения

Поскольку на фоне лечения препаратом Эксиджад^® нечасто отмечалось ухудшение слуха и зрения (помутнение хрусталика), рекомендуется определять остроту слуха и проводить офтальмологическое обследование (включая исследование глазного дна) перед началом лечения препаратом Эксиджад^® и в ходе дальнейшей терапии с регулярными интервалами в 12 месяцев. В случае развития нарушений слуха или зрения следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения препаратом.

Гематологические нарушения

При применении препарата следует регулярно проводить определение гематологических показателей. В случае развития цитопении на фоне применения препарата Эксиджад^® лечение препаратом следует временно приостановить. После нормализации гематологических показателей терапия препаратом Эксиджад^® может быть возобновлена.

Применение препарата Эксиджад^® у детей с посттрансфузионной перегрузкой железом в течение 5 лет не сопровождалось задержкой роста. В качестве меры предосторожности следует ежегодно контролировать рост, массу тела и степень полового созревания детей, получающих терапию препаратом.

Тяжелая перегрузка железом может приводить к дисфункции сердца. Следует регулярно контролировать функцию сердца у пациентов, длительно получающих терапию препаратом Эксиджад^® по поводу тяжелой перегрузки железом.

При одновременном применении деферазирокса с гормональными контрацептивами, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4, возможно снижение эффективности последних.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Изучение влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось. При появлении такого нечастого побочного явления, как головокружение пациентам следует соблюдать осторожность при выполнении указанных видов деятельности.

По 7 диспергируемых таблеток по 125 мг, 250 мг, 500 мг в блистер из ПВХ/ПЭ/ПВДХ и ПА/Ал/ПВХ.

По 4 или 12 блистеров в картонную пачку вместе с инструкцией по применению.

Отпускают по рецепту.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Новартис Фарма АГ, Лихтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцария /

Novartis Pharma AG, Lichtstrasse 35, 4056 Basel, Switzerland.

Производитель

Новартис Фарма Штейн AT, Шаффхаузерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария /

Novartis Pharma Stein AG, Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России:

ООО «Новартис Фарма»

125315, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 72, корпус 3

Тел. (495) 967 12 70;

Факс (495) 967 12 68.