Кискали, тб плен/об 200мг бл, 63

Лекарственные средства

Препарат показан для лечения женщин в постменопаузе с положительным по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы: в комбинации с ингибитором ароматазы в первой линии эндокринной терапии.

Действующие вещество: рибоциклиб (в виде рибоциклиба сукцината) - 200.00 мг (254,40 мг); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 67,44 мг, гипролоза низкозамещенная - 48.12 мг, кросповидон (тип А) - 42,04 мг, магния стеарат - 14.82 мг, кремния диоксид коллоидный - 3,18 мг.

Лечение препаратом Кискали следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. Режим дозирования Общая целевая популяция Рекомендуемая доза препарата для приема внутрь составляет 600 мг (3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 200 мг) 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме препарата в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней. Одновременно с препаратом Кискали следует принимать летрозол в дозе 2,5 мг или другой ингибитор ароматазы 1 раз/сутки в течение всего 28-дневного цикла. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора ароматазы. Необходимо принимать назначенные дозы препаратов ежедневно в одно и то же время, предпочтительно утром. Применение препарата не зависит от приема пищи. При возникновении рвоты у пациента после применения препарата или при пропуске очередного приема, не следует принимать дополнительную дозу препарата в этот день. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время. Таблетки препарата Кискали следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не делить перед проглатыванием). Не следует принимать поврежденные таблетки (разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения). Коррекция дозы Для коррекции тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временная отмена, уменьшение дозы или полная отмена препарата Кискали. Указания по снижению (при необходимости) рекомендуемой дозы при НЛР перечислены ниже: - Начальная доза 600 мг/сутки (3таблетки по200 мг); - Первое снижение дозы 400 мг/сутки (2 таблетки по 200 мг); - Второе снижение дозы 200 мг/сутки (1таблетка по 200 мг). Если требуется дальнейшее снижение дозы ниже 200 мг/сутки, следует отменить препарат. Далее представлены рекомендации по временной отмене приема, снижению дозы или полной отмене препарата Кискали для коррекции отдельных НЛР. Принимая решение в соответствии с клинической ситуацией, лечащий врач должен руководствоваться планом ведения каждого пациента с учетом оценки соотношения пользы/риска в каждом индивидуальном случае. Перед началом лечения препаратом провести общий анализ крови (ОАК). После начала лечения препаратом контролировать ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, затем по клиническим показаниям. Изменение дозы и применение при гематологической токсичности (нейтропения): - 1 и 2 степени - коррекция дозы не требуется; - 3 степень - временная отмена до восстановле ния до <2 степени. Возобновле ние приема в той же дозе.При повторном развитии нейтропени и степени 3 прервать терапию до восстановления показателя, затем возобновить прием в дозе, уменьшенно й до следующего уровня. - фебрильная нейтронения 3 степени - Временная отмена до восстановления показателя нейтропении до <2 степени. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня; - 4 степень - временная отмена до восстановления показателя до <2 степени. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Изменение дозы и применение при гепатобилнарной токсичности; 1. Повышение активности ACT и/или АЛТ по сравнению с исходным уровнем (до начала лечения) без увеличения концентрации общего билирубина выше 2 х верхняя граница нормы (ВГН): - 1 степень - коррекция дозы не требуется; - 2 степень - Исходно <2 степень: Временная отмена до уменьшения исходной степени, затем возобновление приема в той же дозе. При повторном развитии токсичности 2степени, возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Исходно - 2 степень: Не прерывать прием препарата. - 3 степень - Временная отмена препарата до уменьшения доисходной степени, затем возобновление приема в дозе, уменьшенной до следующего уровня. При повторном развитии токсичности 3 степени, прием следует - - отменить. - 4 степень - Отмена препарата. 2. Сочетанное повышение активности ACT и/или АЛТ вместе с увеличением концентрации общего билирубина при отсутствии холестаза: - Применяемые меры одинаковы для всех степеней Если активность АЛТ и/или ACT возрастает до уровня >3 х ВГН наряду с увеличением концентрации общего билирубина >2 х ВГН, препарат следует отменить, независимо от исходной степени. Перед началом терапии следует оценить функцию печени при помощи функциональных тестов печени (ФТП). После начала лечения препаратом Кискали - контроль каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, затем по клиническим показаниям. Если наблюдаются нарушения >2 степени, рекомендуется более частый контроль. Изменение дозы и применение при удлинении интервала QT. - На ЭКГ QTcF >480 мсек. Временная отмена препарата Кискали. Если интервал QTcF уменьшился до <481 мсек, следует возобновить прием в той же дозе; Если интервал QTcF вновь увеличился до >481 мсек, следует временно отменить прием препарата Кискали до уменьшения интервала QTcF до <481 мсек; затем следует возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня; - На ЭКГ QTcF >500 мсек. Если интервал QTcF превышает 500 мсек, по крайней мере, при проведении 2 повторных ЭКГ: временная отмена препарата Кискали до уменьшения интервала QTcF <481 мсек, затем следует возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Если продолжительность интервала QTcF превышает 500 мсек или наблюдается удлинение более чем на 60 мсек по сравнению с исходной величиной в сочетании с желудочковой тахикардией типа «ПИРУЭТ» или полиморфной желудочковой аритмией или симптомами/признаками развития аритмии тяжелой степени, следует окончательно отменить препарат Кискали. Следует провести ЭКГ до начала лечения. После начала лечения препаратом Кискали повторную ЭКГ следует проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, далее - по клиническим показаниям. В случае удлинения интервала QTcF во время лечения, рекомендуется более частый контроль ЭКГ. Изменение дозы и применение при других проявлениях токсичности (за исключением гематологической токсичности, гепатобилиарной токсичности и удлинения интервала QT). Другие проявления токсичности: - 1 и 2 степени. Коррекция дозы не требуется. Начать соответствующую медикаментозную терапию и проводить контроль в соответствии с клиническими показаниями. - 3 степень. Временно прекратить прием препарата Кискали до восстановления до <1 степени, затем возобновить прием в той же дозе. Если вновь развивается токсичность 3 степени, возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня. - 4 степень. Отмена препарата. Следует избегать одновременного применения препарата Кискали с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, необходимо рассмотреть возможность альтернативной терапии в сочетании с менее мощными ингибиторами изофермента CYP3A. При необходимости одновременного применения мощного ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата Кискали следует уменьшить до 200 мг 1 раз/сутки. При отмене мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата Кискали следует изменить (по прошествии по меньшей мере 5-кратного периода полувыведения мощного ингибитора изофермента CYP3A) до дозы, которая применялась перед началом применения мощного ингибитора изофермента CYP3A. Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Кискали у пациентов данной категории. На основании исследований нарушений функции печени с участием здоровых добровольцев и пациентов без злокачественного заболевания с нарушением функции печени, установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется. Коррекция дозы необходима у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пыо соответственно), рекомендованная начальная доза составляет 400 мг. Применение препарата Кискали у пациентов с раком молочной железы с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не изучалось. Данные по применению препарата Кискали у пациентов в возрасте 18 лет и младше ограничены, безопасность и эффективность у данной категории пациентов не установлена. Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Повышенная чувствительность к рибоциклибу или любому из вспомогательных компонентов препарата. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана). Беременность и период грудного вскармливания. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Кискали у пациентов с нейтропенией 3-4 степени, с нарушениями функции почек тяжелой степени, у пациентов с гепатобилиарной токсичностью, у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QT (синдромом удлинения интервала QT, неконтролируемыми или клинически значимыми заболеваниями сердца, в том числе недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией и брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса), при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc, с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, при применении с субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом. В исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов беременные животные получали перорально рибоциклиб в дозах до 1000 мг/кг/сутки и 60 мг/кг/сутки соответственно в течение периода органогенеза. Для организма беременных крыс доза 1000 мг/кг/сутки была летальной. При дозе 300 мг/кг/сутки наблюдалась незначительная, не являющаяся негативной, тенденция к снижению прибавки массы тела таких животных и фетотоксичность, о которой свидетельствует снижение массы тела плодов в сочетании с изменениями скелета, которые рассматривались как временные и/или связанные с более низкой массой тела плодов. При дозах 50 или 300 мг/кг/сутки отсутствовало влияние на эмбриофетальную смертность или нежелательное воздействие на морфологию плода. При изучении воздействия на беременных крыс считалось, что доза, при которой не наблюдалось неблагоприятных эффектов (NOAEL), составляла 300 мг/кг/сутки. При изучении воздействия на эмбриофетальное развитие считалось, что доза, при которой не наблюдалось эффектов (NOEL), составляла 50 мг/кг/сутки. У кроликов при дозах >30 мг/кг/сутки отмечено нежелательное влияние на эмбриофетальное развитие, что проявлялось увеличением числа аномалий плода (пороков развития, внешних аномалий, изменения внутренних органов и скелета) и роста плода (снижение массы тела плода). Эти данные включали уменьшение долей легких, развитие дополнительных сосудов на дуге аорты, диафрагмальную грыжу, отсутствие добавочной доли или (частичное) слияние долей легких, уменьшение добавочной доли легкого (30 и 60 мг/кг), экстра/рудиментарное 13-е ребро, деформация подъязычной кости, уменьшение числа фаланг большого пальца. Данных о эмбриофетальпой смертности выявлено не было. NOEL для беременного животного составляла не менее 30 мг/кг/сутки, для эмбриофетального развития - составляла 10 мг/кг/сутки. При дозе 300 мг/кг/сутки у крыс и 30 мг/кг/сутки у кроликов, системная экспозиция в организме беременного животного (AUC) составляла 13 800 нгч/мл и 36 700 нг  ч/мл, что было в 1,5 раза ниже, чем достигавшаяся у пациентов при максимальной рекомендуемой дозе 600 мг/сутки. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции (вероятность возникновения беременности <1%) во время терапии препаратом Кискали и не менее чем в течение 21 дня после окончания приема препарата. До начала лечения препаратом Кискали следует провести тест на возможную беременность. Изучение фертильности у крыс не проводилось, однако в токсикологических исследованиях сообщалось об атрофических изменениях в семенниках у крыс и собак при экспозиции, которая была меньше или эквивалентна экспозиции у человека при максимальной рекомендуемой ежедневной дозе 600 мг/сутки, на основании AUC. Не имеется достаточных клинических данных о влиянии препарата Кискали на фертильность. Потенциальное влияние препарата Кискали на фертильность мужчин и женщин неизвестно. По данным исследований на животных препарат Кискали может нарушать фертильность у мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

У пациентов, получающих препарат в комбинации с летрозолом в клиническом исследовании III фазы, наиболее частой НЛР была нейтропения (74,3%), снижение количества нейтрофилов (на основании лабораторных данных) 3 или 4 степени отмечалось у 59,6% пациентов. Среди пациентов, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени, медиана времени до развития нейтропении 2, 3 или 4 степени составляла 16 дней. Медиана времени до разрешения нейтропении >3 степени (до нормализизации или уменьшения до <3 степени) составляла 15 дней в группе лечения препаратом Кискали в комбинации с летрозолом. Тяжесть нейтропении зависела от концентрации. У пациентов, получающих препарат Кискали в комбинации с летрозолом в клиническом исследовании III фазы, у 1,5% пациентов отмечалось развитие фебрильной нейтропении. Пациент должен быть в обязательном порядке проинформирован врачом о необходимости срочно сообщать о любых случаях повышения температуры тела. Перед началом терапии препаратом Кискали следует выполнить ОАК. Необходим контроль ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. При тяжелой нейтропении может потребоваться временная отмена приема препарата Кискали, уменьшение дозы или полная отмена препарата. У пациентов с развитием нейтропении 1 или 2 степени коррекция дозы препарата Кискали не требуется. У пациентов с развитием нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение препарата Кискали до восстановления до <2 степени, и затем возобновить в той же дозе. При повторном развитии нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение препарата Кискали до восстановления показателя, затем возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. У пациентов с фебрильной нейтропенией 3 степени (АЧН от 500 до <1000/мм3 с единственным эпизодом лихорадки >38,3°С (или) выше 38°С в течение более 1 часа и/или с одновременным развитием инфекции), или у пациентов с развитием нейтропении 4 степени, применение препарата Кискали следует временно отменить до восстановления нейтропении <2 степени, затем следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. В клиническом исследовании III фазы наблюдалось повышение активности трансаминаз. Сообщалось об увеличении активности АЛТ (10,2% против 1,2%) и активности ACT (6,9% против 1,5%) 3 или 4 степени в группах, получающих препарат Кискали в комбинации с летрозолом и в сочетании плацебо плюс летрозол соответственно. В клиническом исследовании III фазы и исследовании Ib фазы при терапии препаратом Кискали в комбинации с летрозолом увеличение активности АЛТ или активности ACT 3 или 4 степени наблюдалось в 83,8% (31/37) случаев в течение первых 6 месяцев лечения. Как сообщалось, в большинстве случаев увеличение активности АЛТ и ACT наблюдалось без повышения концентрации билирубина. Среди пациентов с увеличением активности АЛТ/АСТ 3 или 4 степени, медиана времени до развития этой реакции составляла 57 дней в группе лечения препаратом Кискали в комбинации с летрозолом. Медиана времени до разрешения этой реакции (до нормализации или <2 степени) составляла 24 дня в группе лечения препаратом Кискали в комбинации с летрозолом. Одновременное повышение активности АЛТ или активности ACT более чем в три раза выше ВГН и концентрации общего билирубина более чем в два раза выше ВГН. с нормальной концентрацией щелочной фосфатазы и при отсутствии холестаза наблюдалось у 4 (1,2%) пациентов; у всех пациентов происходила нормализация показателей в течение 154 дней после отмены препарата ФТП следует проводить до начала терапии препаратом Кискали. Контроль ФТП проводят каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, и затем в соответствии с клиническими показаниями. При выраженном повышении активности трансаминаз может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата Кискали. Рекомендации для пациентов с исходным повышением активности АСТ/АЛТ >3 степени не установлены. Для пациентов с увеличением активности ACT и/или АЛТ по сравнению с исходным уровнем (до начала лечения) без повышения концентрации общего билирубина (ОБ) более 2><ВГН представлены следующие изменения дозы и указания по применению: При 1 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от >ВГН до ЗВГН) коррекция дозы препарата Кискали не требуется. У пациентов с исходными значениями, соответствующими <2 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от <ВГН до 3ВГН) - если развивается 2 степень (повышение активности ACT и/или АЛТ от>3 до 5ВГН), препарат Кискали следует временно отменить до значений < исходной степени, затем применение следует возобновить в той же дозе. Если 2 степень развивается повторно, следует возобновить применение препарата Кискали в дозе, сниженной до следующего уровня. У пациентов с исходными значениями, соответствующими 2 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от >3 до 3ВГН) - если 2 степень сохраняется, то временная отмена препарата Кискали не требуется. У пациентов с развитием 3 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT от >5 до 20ВГН) - применение препарата Кискали следует временно отменить до значений < исходной степени, затем применение следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Если 3 степень развивается повторно, то препарат следует отменить. У пациентов с развитием 4 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT >20*ВГН) препарат Кискали следует отменить. Для пациентов с сочетанием повышения активности ACT и/или АЛТ вместе с повышением концентрации общего билирубина при отсутствии холестаза, следующие изменения дозы и указания по применению: У пациентов при концентрации общего билирубина >2*ВГН на фойе активности АЛТ и/или ACT >3ВГН, независимо от исходной степени токсичности, препарат Кискали следует отменить. Удлинение интервала QT. В клиническом исследовании III фазы обзор данных ЭКГ (по среднему значению из трех ЭКГ) показал, что у 1 пациента (0,3%) значение QTcF после исходного уровня составляло >500 мсек, у 9 пациентов (2,7%) отмечалось увеличение интервала QTcF >60 мсек от исходного уровня. О случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» не сообщалось. До начала лечения необходимо провести ЭКГ. Лечение препаратом Кискати следует начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF менее 450 мсек. Повторное ЭКГ требуется проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями. Следует проводить соответствующий контроль содержания электролитов (включая содержание калия, кальция, фосфатов и магния) в сыворотке крови до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом терапии препаратом Кискали необходимо провести коррекцию любых изменений содержания электролитов. Следует избегать применения препарата у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QTc, включая: синдром удлинения интервала QT; неконтролируемое или клинически значимое заболевание сердца, в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия и брадиаритмия; изменения содержания электролитов. Следует избегать применения препарата Кискали с лекарственными средствами, которые способны удлинять интервал QTc и/или являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A. так как это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF. При выявлении удлинения интервала QT может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата Кискали. При удлинении на ЭКГ QTcF>480 мсек: Лечение препаратом Кискали следует отменить. Если интервал QTcF уменьшается до <481 мсек, следует возобновить применение препарата в той же дозе. Если интервал QTcF вновь увеличился до >481 мсек, то применение препарата Кискали следует прервать до длины QTcF <481 мсек, затем применение следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. При длине QTcF >500 мсек не менее чем в 2 отдельно проведенных ЭКГ-исследованиях, необходимо принять следующие меры: временно прекратить лечение препаратом Кискали. если QTcF сократился до <481 мсек, применение можно возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. При удлинении интервала QTcF до более чем 500 мсек или наличии изменений более чем на 60 мсек от исходного значения в сочетании с желудочковой тахикардией типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмией или симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени, препарат Кискали следует окончательно отменить. Препарат Кискали оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами, учитывая возможность развития повышенной утомляемости во время применения препарата.

2

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Сингапур

Новартис Сингапур Фармасьютикал Мэньюфэкчуринг Пте. Лтд/Новартис Фарма Продакшнз ГмбХ

63

тб плен/об 200мг бл