Зелбораф, тб плен/об 240мг бл, 56

Лекарственные средства

Неоперабельная или метастатическая меланома с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов. Болезнь Эрдгейма-Честера (БЭЧ) с BRAF V600 мутацией у взрослых пациентов.

Действующее вещество: вемурафениб - 240,000мг; вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный - 10,400мг; кроскармеллоза натрия - 29,400мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) - 4,250мг; магния стеарат - 5,950мг.

Лечение препаратом следует проводить под наблюдением онколога. Перед применением препарата должен быть проведен валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Рекомендуемая доза препарата составляет 960мг (четыре таблетки по 240мг) два раза в день (суточная доза составляет 1920мг), внутрь. Препарат можно принимать как во время еды, так и отдельно от приема пищи, однако следует избегать продолжительного приема обеих доз натощак. Таблетку следует проглотить целиком, запивая водой. Разжевывать или измельчать таблетку нельзя. Продолжительность приема препарата: при появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом следует прекратить. В случае развития непереносимой токсичности терапию препаратом следует приостановить или прекратить. Пропущенные дозы: если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее для поддержания режима приема два раза в день, однако интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей дозы должен составлять не менее 4 часов. Принимать обе дозы препарата одновременно не следует. Рвота: в случае возникновения рвоты после приема препарата не следует принимать дополнительную дозу, а далее продолжить лечение, как обычно. Изменение дозы: при появлении нежелательных реакций или при удлинении интервала QT, корригированного в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), может потребоваться уменьшение дозы, временное прерывание или прекращение приема препарата. Не следует уменьшать дозу препарата ниже 480мг два раза в день. При развитии плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение без коррекции дозы. Изменение дозы в зависимости от степени тяжести нежелательных явлений. Степень 1 или степень 2 (переносимая): в ходе текущего периода лечения прием без изменений; при возобновлении лечения - не применимо. Степень 2 (непереносимая) или степень 3: первое проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести - прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до 0-1 при возобновлении лечения снизить дозу на 240мг два раза в день. Второе проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после приостановления терапии - в ходе текущего периода лечения прервать прием препарата до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1, снизить дозу на 240мг два раза в день. Третье проявление любых нежелательных явлений 2 или 3 степени тяжести или их сохранение после 2-го снижения дозы: в ходе текущего периода лечения прекратить прием препарата; возобновление лечения не допустимо. Степень 4: первое проявление любых нежелательных явлений 4 степени тяжести: в ходе текущего периода лечения - прекратить прием препарата или прервать до уменьшения степени тяжести нежелательных явлений до степени 0-1; при возобновлении лечения - снизить дозу до 480мг два раза в день; второе проявление любых нежелательных явлений 4 степени тяжести после 1 -го снижения дозы: в ходе текущего периода лечения прекратить прием препарата; возобновление лечения не допустимо. Любое нежелательное явление, при котором снижалась доза или лечение прерывалось по медицинским показаниям. При применении препарата наблюдалось удлинение интервала QT, пропорциональное экспозиции вемурафениба. При удлинении QTc может потребоваться проведение мониторинга. Изменение дозы при удлинении интервала QT: QTc более 500мс до начала терапии - прием препарата не рекомендуется. QTc более 500мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60мс - прием препарата необходимо прекратить. Первое выявление QTc более 500мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, 60мс и менее - временно прервать прием препарата до снижения QTc ниже 500мс. Мониторирование. Снизить дозу на 240мг два раза в день. Второе выявление QTc500мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, 60мс и менее - временно прервать прием препарата до снижения QTc ниже 500мс. Мониторирование. Снизить дозу на 240мг два раза в день. Третье выявление QTc более 500мс во время лечения, отличие QTc от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, 60мс и менее - прекратить прием препарата. Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется. Пациенты с нарушением функции почек: коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Пациенты с нарушением функции печени: коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Пациенты, не принадлежащие к европеоидной расе: безопасность и эффективность препарата у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, не установлена.

Повышенная чувствительность к вемурафенибу и к другим компонентам препарата в анамнезе. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). Не поддающиеся коррекции нарушения водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния), синдром удлиненного интервала QT, прием лекарственных препаратов, способствующих удлинению интервала QT, корригированный интервал QT (QTc) более500мс до начала терапии. Тяжелая степень почечной и печеночной недостаточности.

С осторожностью: одновременный прием с варфарином, мощными ингибиторами и индукторами изофермента CYP3A4, глюкуронирования и/или транспортных белков (включая Р-гликопротеин), лекарственными препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP1A2. Следует соблюдать осторожность при совместном применении вемурафениба и субстратов изофермента CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном. Фертильность: доклинических исследований влияния вемурафениба на фертильность не проводилось. В токсикологических исследованиях при многократном дозировании патологических изменений при проведении гистологического анализа репродуктивных органов самок и самцов обнаружено не было. Контрацепция: женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса приема препарата и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения приема препарата. Препарат способен снижать эффективность гормональных контрацептивов, в связи с чем рекомендуется использовать альтернативный или дополнительный метод контрацепции. Беременность и роды: исследований вемурафениба у беременных женщин не проводилось, однако сообщалось о случаях его трансплацентарного проникновения. За счет своего механизма действия вемурафениб может причинить потенциальный вред плоду при применении у беременных женщин. При изучении вемурафениба у крыс свидетельств тератогенного воздействия на эмбрионы/плоды не обнаружено. Безопасность применения вемурафениба в ходе родов и родоразрешения не установлена. Период грудного вскармливания: неизвестно, выводится ли вемурафениб с грудным молоком. Потенциальный вред для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не установлен. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии вемурафенибом после оценки пользы грудного вскармливания для ребенка и терапии вемурафенибом для матери. Перед применением препарата пациенты должны пройти валидированный тест на наличие BRAF V600 мутации. Эффективность и безопасность препарата у пациентов, опухоли которых несут редкие BRAF V600 мутации, отличные от V600E и V600K, не была убедительно доказана. Препарат не следует применять у пациентов со злокачественной меланомой, экспрессирующей BRAF дикого типа. Реакции гиперчувствительности: при применении препарата сообщалось о случаях серьезных реакций гиперчувствительности, в том числе об анафилаксии. Тяжелые реакции гиперчувствительности могут включать генерализованную сыпь, эритему или артериальную гипотензию. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности дальнейший прием препарата к следует прекратить. Дерматологические реакции: при применении препарата сообщалось о тяжелых дерматологических реакциях, включая редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза в опорном клиническом исследовании. Зарегистрированы случаи появления лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS синдрома) на фоне применения препарата. При развитии тяжелых дерматологических реакций дальнейший прием препарата следует прекратить. Усиление действия лучевой терапии: у пациентов, получающих лучевую терапию до, во время или после применения вемурафениба, отмечались случаи повышения чувствительности к лучевой терапии и лучевой дерматит. Большинство подобных случаев представляли собой нарушения со стороны кожи, но некоторые случаи поражения висцеральных органов заканчивались фатальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность при применении вемурафениба одновременно или последовательно с лучевой терапией. Удлинение интервала QT: удлинение интервала QT может способствовать увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт». Применение препарата не рекомендуется у пациентов с не поддающимися коррекции нарушениями водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния), синдромом удлиненного интервала QT, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты, способствующие удлинению интервала QT. ЭКГ и исследование водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния) необходимо выполнить перед началом приема препарата и после изменения дозы препарата. В дальнейшем регистрацию ЭКГ и определение содержания электролитов рекомендуется проводить ежемесячно в течение первых 3 месяцев приема препарата, а затем через каждые 3 месяца или чаще при наличии клинических симптомов. Если интервал QTc более 500мс, начинать прием препарата не рекомендуется. Если во время лечения интервал QTc составит более 500мс, необходимо временно прервать прием препарата, устранить нарушения водно-электролитного баланса (в том числе баланса магния) и добиться коррекции факторов риска удлинения интервала QT (например, хронической сердечной недостаточности, брадиаритмии). После уменьшения интервала QTc до значения, составляющего менее 500мс, следует возобновить прием препарата в более низкой дозе, как описано в таблицах 1 и 2. Если после коррекции сопутствующих факторов риска значение интервала QTc составляет более 500мс и отличается от исходного значения, зарегистрированного перед началом приема препарата, более чем на 60мс, прием препарата необходимо прекратить. Офтальмологические реакции: при применении препарата были зарегистрированы серьезные офтальмологические реакции, включавшие увеит (в том числе ирит) и окклюзию вен сетчатки. Лечащему врачу рекомендуется регулярно наблюдать за пациентом на предмет развития офтальмологических реакций. Совместное применение с ипилимумабом: при совместном применении вемурафениба (960мг или 720мг два раза в день) с ипилимумабом (3мг/кг) были зарегистрированы бессимптомное повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина 3 степени тяжести. На основании этих данных совместное применение вемурафениба и ипилимумаба не рекомендуется. Плоскоклеточная карцинома кожи: потенциальные факторы риска развития плоскоклеточной карциномы кожи включают возраст (старше 65 лет), рак кожи в анамнезе, а также постоянное воздействие солнца. Всем пациентам рекомендуется пройти обследование у дерматолога перед началом приема препарата. При возникновении любых подозрительных поражений кожи их необходимо иссечь, направить на дерматопатологическое исследование и провести терапию в соответствии с местными стандартами оказания медицинской помощи. При развитии у пациента плоскоклеточной карциномы кожи рекомендуется продолжить лечение препаратом без коррекции дозы. Врач должен проводить обследование пациента ежемесячно во время терапии и в течение 6 месяцев после лечения препаратом или до начала другой противоопухолевой терапии. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости проинформировать врача о появлении любых изменений на коже. Плоскоклеточная карцинома другой (некожной) локализации: у пациентов, получавших препарат, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточной карциномы другой локализации. Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи, состоящее, как минимум, из визуального осмотра слизистой оболочки полости рта и пальпации лимфатических узлов, и повторять это обследование через каждые 3 месяца во время приема препарата. Кроме того, перед началом приема препарата необходимо выполнить компьютерную томографию органов грудной клетки, а во время приема препарата повторять это обследование через каждые 6 месяцев. Перед началом приема препарата и по завершении терапии или при наличии клинических симптомов рекомендуется проводить исследования органов малого таза (у женщин) и прямой кишки. После прекращения приема препарата обследования с целью выявления плоскоклеточной карциномы другой локализации необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявленные патологические изменения следует вести в соответствии с клинической практикой. Новый очаг первичной меланомы: при применении препарата были зарегистрированы случаи возникновения новых очагов первичной меланомы. Во всех случаях лечение было хирургическим, и пациенты продолжили лечение без коррекции дозы. Обследование на предмет поражений кожи следует проводить в соответствии с рекомендациями, приведенными выше для плоскоклеточной карциномы кожи. Другие злокачественные новообразования: исходя из механизма действия, вемурафениб может вызывать прогрессирование злокачественных новообразований, ассоциированных с мутациями в гене RAS. Требуется тщательно рассмотреть вопрос об отношении ожидаемой пользы к возможному риску применения препарата у пациентов с ранее перенесенными или сопутствующими злокачественными новообразованиями, ассоциированными с мутациями в гене RAS. Поражение печени: при применении вемурафениба зарегистрированы случаи поражения печени, включая тяжелые. Пациенты с нарушением функции почек: коррекции стартовой дозы у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности не требуется. Недостаточно данных для определения необходимости в коррекции дозы у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Лабораторные данные. «Печеночные» пробы: на фоне терапии вемурафенибом могут возникнуть патологические изменения лабораторных параметров, характеризующих функции печени. Перед началом приема препарата необходимо оценить активность «печеночных» ферментов (трансаминаз и щелочной фосфатазы), а также концентрацию билирубина. Во время приема препарата следует контролировать эти параметры ежемесячно или чаще, в случае возникновения клинических симптомов. При выявлении патологических изменений лабораторных параметров следует уменьшить дозу, прервать или прекратить прием препарата. Креатинин: отмечалось повышение концентрации креатинина, в большинстве случаев, от легкой (более 1-1,5 раза выше ВГН) до средней (более 1,5-3 раза выше ВГН) степеней тяжести. Как правило, повышение концентрации креатинина было обратимо. Перед началом терапии необходимо определить концентрацию креатинина плазмы крови и контролировать его во время приема препарата в случае возникновения клинических симптомов Фотосенсибилизация: у пациентов, получавших препарат, были зарегистрированы реакции фотосенсибилизации от легкой до тяжелой степени тяжести. Всем пациентам во время приема препарата следует избегать пребывания на солнце. Пациентам, принимающим препарат, во время пребывания на открытом воздухе следует носить одежду, защищающую от солнца, и использовать солнцезащитные средства с УФА (ультрафиолетовое излучение диапазона А) - и УФВ (ультрафиолетовое излучение диапазона В) - фильтрами и бальзам для губ (солнцезащитный фактор более 30) для защиты от солнечных ожогов. При реакциях фотосенсибилизации 2 степени (непереносимость) и выше рекомендуется изменить дозу препарата. Ладонный фасциальный фиброматоз и контрактура Дюпюитрена: на фоне лечения препаратом сообщалось о случаях ладонного фасциального фиброматоза и контрактуры Дюпюитрена. Большинство случаев было легкой и умеренной степеней тяжести; отмечались тяжелые, инвалидизирующие случаи контрактуры Дюпюитрена. Для купирования симптомов следует снизить дозу препарата, прервать терапию или полностью прекратить лечение. Влияние вемурафениба на другие лекарственные препараты: вемурафениб может повышать экспозицию лекарственных препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP1А2, и снижать экспозицию препаратов, которые преимущественно метаболизируются при участии изофермента CYP3A4, в том числе пероральных контрацептивов. Необходимость коррекции дозы препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии изоферментов CYP1А2 и CYP3A4, следует оценить до начала терапии препаратом в зависимости от терапевтического индекса препарата. При одновременном применении препарата и варфарина следует соблюдать осторожность и принимать во внимание МНО. Влияние лекарственных препаратов на вемурафениб: на фармакокинетические параметры вемурафениба могут оказывать влияние препараты, ингибирующие или влияющие на Р-гликопротеин (например, верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранолазин). По возможности следует избегать одновременного применения препарата с мощными индукторами Р-гликопротеина, глюкуронирования, изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином, зверобоем продырявленным). С целью сохранения эффективности препарата следует рассмотреть альтернативные варианты лечения препаратами с меньшим индуцирующим потенциалом. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями. Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: исследования влияния препарата на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить о возможном развитии головокружения, нарушений со стороны глаз и утомляемости, которые могут стать основанием для отказа от вождения.

2

Хранить недоступном при температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Италия

Рош С.п.А.

56

тб плен/об 240мг бл