Бартизар, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения 3.5миллиграмм флакон 38.336миллиграмм, 1, Онкомед Мэньюфэкчуринг а.с., упаковано ФармФирма Сотекс

Лекарственные средства

Множественная миелома; мантийноклеточная лимфома.

Действующее вещество: бортезомиб в форме трехмерного бороксина - 3,336мг в пересчете на бортезомиб в форме мономера - 3,5мг; вспомогательное вещество: маннитол - 35,0мг.

Бартизар в дозировке 3,5мг показан для внутривенного введения и подкожного введения. При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти. При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1мг/мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5мг/мл. Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения. Монотерапия: Бартизар вводится внутривенно (в/в) струйно в течение 3-5 секунд или подкожно (п/к). Рекомендуемая доза препарата составляет 1,3мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата должно пройти не менее 72ч. Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3-х и 5-ти циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения. При длительности лечения более 8-ми циклов Бартизар можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии - еженедельно в течение 4-х недель (дни 1,8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35). Пациентам, у которых терапия препаратом не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с бортезомибом. В этом случае 40мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата: 20мг в день введения и 20мг в следующий день после введения бортезомиба. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160мг за 3 недели. Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата: при развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3мг/м2 снижают до 1,0мг/м2; дозу 1,0мг/м2 снижают до 0,7мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены препарата, если только польза от его применения явно не превышает риск. При появлении связанной с применением препарата нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии приведенными ниже денными. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Бартизар можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бартизар нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии. Периферическая нейропатия 1-й степени (парестезия, слабость и/или угасание рефлексов) без боли или утраты функции - доза и режим введения не требуют коррекции. Периферическая нейропатия 1-й степени с болью или 2-й степени (нарушение функции, но не повседневной активности) - снизить дозу до 1,0мг/м2 или изменить режим введения препарата на 1,3мг/м2 1 раз в неделю. Периферическая нейропатия 2-й степени с болью или 3-й степени (нарушение повседневной активности) - приостановить применение препарата до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу препарата до 0,7мг/м2 и уменьшив частоту введения до одного раза в неделю. Периферическая нейропатия 4-й степени (сенсорная нейропатия, приводящая к инвалидности или двигательная нейропатия, угрожающая жизни или приводящая к параличу) - прекратить применение препарата. Комбинированная терапия. Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток. Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном Бартизар вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, в циклах 1-4 Бартизар применяют 2 раза в неделю (дни 1,4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в 5-9 циклах - 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29). Мелфалан в дозировке 9мг/м2 и преднизон в дозе 60мг/м2 назначают с первого по четвертый день каждого цикла. Рекомендации по коррекции дозы при комбинированной терапии: перед началом нового цикла лечения: содержание тромбоцитов должно быть более 70000/мкл, абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) более 1000/мкл, негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня. Гематологическая токсичность в ходе предыдущего цикла: длительная нейтропения или тромбоцитопения 4 степени, либо тромбоцитопения с кровотечением - в следующем цикле дозу мелфалана следует уменьшить на 25%; содержание тромбоцитов менее 30000/мкл или АСН менее 750/мкл в день введения препарата (кроме дня 1) - отложить введение препарата; несколько отсрочек введения препарата в одном цикле (более 3 раз при введении 2 раза в неделю или более 2 раз при введении 1 раз в неделю) - дозу препарата снижают на 1 ступень (с 1,3мг/м2 до 1,0мг/м2; с 1,0мг/м до 0,7мг/м2); негематологическая токсичность ниже 3 степени - применение препарата откладывают до снижения негематологической токсичности до 1 степени или до исходного уровня. После этого лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3мг/м2 до 1,0мг/м; с 1,0мг/м2 до 0,7мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу. Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне изложена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов. Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток. Рекомендуемая доза: рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3мг/м2 площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата должно пройти не менее 72ч. Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным выше. Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Рецидивирующая множественная миелома: рекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином. Указания по дозе и коррекции дозы препарата описаны выше в подразделе «Монотерапия ». Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30мг/м2 в 4-й день 3-х недельного цикла приема препарата в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1ч, сразу после введения бортезомиба. Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата. Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном Указания по дозе и коррекции дозы препарата описаны выше. Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20мг в сутки в день введения препарата и на следующий за ним день. Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата. Повторная терапия множественной миеломы: в случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы. Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия». Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома: рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном. Указания по дозе и коррекции дозы препарата описаны выше в подразделе «Монотерапия». Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом. В 1-й день каждого 3-х недельного цикла терапии препаратом необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375мг/м2, циклофосфамид в дозе 750мг/м2 и доксорубицин в дозе 50мг/м. Преднизон принимается внутрь в дозе 100мг/м2 в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом. Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы: перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1): содержание тромбоцитов должно быть более 100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) более 1500/мкл концентрация гемоглобина должна быть более 8г/дл (более 4,96ммоль/л) негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня. При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены ниже. Гематологическая токсичность: нейтропения выше 3 степени с лихорадкой или нейтропения 4 степени продолжительностью более 7 дней, содержание тромбоцитов менее 10000/мкл - терапия препаратом должна быть приостановлена на срок до 2-х недель до момента, когда у пациента будут наблюдаться следующие показатели: АЧН более 750/мкл, содержание тромбоцитов более 25000/мкл если после приостановки терапии токсичность не разрешается до описанных выше показателей, то терапию необходимо полностью прекратить если токсичность разрешается до показателей: АЧН более 750/мкл, содержание тромбоцитов более 25000/мкл, то доза препарата должна быть снижена на 1 ступень (с 1,3мг/м2: до 1,0мг/м2; или с 1,0мг/м2 до 0,7мг/м2). содержание тромбоцитов менее 25000/мкл или АЧН менее 750/мкл в день введения препарата (кроме дня 1) - отложить введение препарата. Негематологическая токсичность выше 3 степени - применение препарата откладывают до снижения негематологической токсичности до 2 степени или ниже. После этого лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 1 ступень (с 1,3 мг/м2 до 1,0 мг/м2; или с 1,0 мг/м2 до 0,7 мг/м2). При развитии нейропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с применением препарата, введение очередной дозы откладывают и/или корректируют дозу, как описано выше. Дополнительная информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов. Пациенты с нарушениями функции почек: степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата. Для больных с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, поэтому Бартизар следует вводить после проведения диализа. Пациенты с нарушениями функции печени: у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Бартизар в уменьшенной дозе. Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата у пациентов с нарушениями функции печени. Нарушениями функции печени легкой степени: при концентрации билирубина менее, равно или выше до 1,5 раз ВГН - изменение начальной дозы не требуется. Нарушениями функции печени средней степени (концентрация билирубина от 1,5 до 3 раз выше ВГН) или тяжелой степени (концентрация билирубина более 3 раз выше ВГН) - требуется назначать Бартизар в уменьшенной дозе 0,7мг/м2 в течение первого цикла. В последующих циклах, в зависимости от переносимости пациентом, дозу препарата возможно увеличить до 1,0мг/м2 или уменьшить до 0,5мг/м. Способ приготовления и введения раствора препарата: приготовление и введение препарата должно осуществляться медицинским персоналом обученным правилам безопасного обращения с цитотоксическими препаратами. Для предотвращения прямого контакта с препаратом необходимо использовать средства индивидуальной защиты (халат, перчатки, маска и др.). Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида. Раствор препарата должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя. Для внутривенного введения: содержимое флакона Бартизар (3,5мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 3,5мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения - 1,0мг/мл. Полученный раствор вводят путем 3-5 секундной внутривенной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций. Для подкожного введения: содержимое флакона Бартизар (3,5мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1,4мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения - 2,5мг/мл. Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено. В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения препарата можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1мг/мл вместо 2,5мг/мл) или перейти на внутривенное введение препарата.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу; острые диффузные инфильтративные заболевания легких; поражение перикарда; одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный); беременность и период кормления грудью; детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие опыта применения).

С осторожностью: нарушения функции печени тяжелой и средней степени; тяжелые нарушения функции почек; судороги или эпилепсия в анамнезе; обмороки; диабетическая нейропатия в анамнезе; одновременный прием гипотензивных препаратов; обезвоживание на фоне диареи или рвоты; запор; риск развития хронической сердечной недостаточности; одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов. Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. На время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью. Лечение препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии. Бартизар показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально. До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Тромбоцитопения/нейтропения: терапия препаратом может приводить к тромбоцитопении и нейтропении. Наименьшее число тромбоцитов обычно наблюдается на 11 день цикла и восстанавливается к началу следующего цикла. Цикловая периодичность уменьшения и увеличения числа тромбоцитов наблюдалась в ходе клинических исследований у пациентов с множественной миеломой или мантийноклеточной лимфомой. Отсутствуют данные, подтверждающие нарастающую тромбоцитопению или нейтропению при любом из режимов дозирования. При снижении количества тромбоцитов менее 25000/мкл или при одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов менее 30000/мкл, терапию препаратом следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы. Желудочно-кишечные нарушения: с целью предотвращения тошноты и рвоты рекомендуется применение противорвотных препаратов. При возникновении диареи назначают противодиарейные лекарственные средства. Для предотвращения или лечения обезвоживания больным необходимо проводить регидратационную терапию и поддерживать водно-электролитный баланс. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника необходимо проводить динамическое наблюдение за пациентами с запорами. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия: очень редко встречались случаи с неустановленной причиной возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) со смертельным исходом при применении бортезомиба. Пациенты с диагнозом ПМЛ проходили лечение иммунодепрессантами до или одновременно с бортезомибом. Большинство случаев ПМЛ были диагностированы в течение 12 месяцев от начала лечения бортезомибом. Требуется особое внимание относительно подозрительных ПМЛ симптомов, которые пациент может сам не заметить (например, когнитивные, неврологические или психиатрические). При подозрении на ПМЛ следует приостановить дальнейшее лечение бортезомибом до исключения диагноза ПМЛ. Периферическая нейропатия: при возникновении нейропатии проводят поддерживающую терапию. Обычно частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5 цикле лечения бортезомибом. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов периферической нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима введения препарата. Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением в связи с возможностью возникновения симптомов нейропатии (ощущение жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, ощущение дискомфорта, невропатическая боль или слабость). Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов, получающих терапию бортезомибом совместно с другими препаратами, способствующими возникновению нейропатии (в т. ч. одновременный прием талидомида). Судороги: у пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. Требуется особая осторожность при лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог. Ортостатическая гипотензия: терапия бортезомибом часто сопровождается ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или средней тяжести и может наблюдаться в ходе всего лечения. Редко отмечались кратковременные потери сознания. Следует соблюдать осторожность при применении бортезомиба у пациентов, имеющих в анамнезе обмороки, диабетическую нейропатию, получающих гипотензивные препараты, а также у пациентов, с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу в случае головокружения, чувства «легкости в голове» или обморока. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует снизить дозу гипотензивных препаратов. Сердечная недостаточность: при применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся хронической сердечной недостаточности. К развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может предрасполагать задержка жидкости. Пациенты с факторами риска или с заболеваниями сердца в анамнезе должны подвергаться тщательному наблюдению. Печеночная недостаточность: описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба. Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать препарат в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется «печеночными» ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней и тяжелой степени. Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии: у пациентов, принимающих бортезомиб, отмечался синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии - редкое, обратимое неврологическое нарушение, которое может сопровождаться судорогами, повышением артериального давления, головной болью, летаргией, спутанностью сознания, слепотой и другими визуальными и неврологическими нарушениями. Для подтверждения диагноза проводится магнитно-резонансная томография головного мозга. При развитии синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии следует прекратить применение бортезомиба. Безопасность возобновления лечения бортезомибом после ранее выявленного синдрома задней обратимой лейкоэнцефалопатии неизвестна. Реактивация вируса Herpes zoster: лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бартизар. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14% и 4% соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster. Нарушения функции легких: в редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. В случае появления симптомов расстройства функции легких или ухудшения уже имеющихся симптомов необходимо сразу же провести диагностику и назначить пациентам соответствующее лечение. Не рекомендуется схема терапии бортезомибом с одновременным применением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной в течение 24 часов инфузии (может привести к летальному исходу). Синдром лизиса опухоли: в связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для предотвращения гиперурикемии рекомендуется обильное питье, при необходимости - аллопуринол и защелачивание мочи. При применении препарата у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов. Реакции иммунокомплексного типа: описаны случаи возникновения реакций иммунокомплексного типа (сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит). В этих случаях лечение бортезомибом следует прекратить. В период лечения любого из половых партнеров рекомендуется использовать надежные методы контрацепции. При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами: во время лечения бортезомибом возможны появления головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

3

Хранить в защищенном от света недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С. После разведения 0,9% раствором натрия хлорида допускается хранение во флаконе или шприце не более 8ч при температуре не выше 25°С.

Чехия

Онкомед Мэньюфэкчуринг а.с., упаковано ФармФирма Сотекс

1

лиоф р-ра в/в и п/к 3.5мг фл 38.336мг